A sífilis já teve muitos nomes históricos, geralmente insultuosos entre nações

O termo "sífilis" foi cunhado pelo médico e poeta italiano Girolamo Fracastoro em seu poema pastoral, escrito em latim, intitulado "Syphilis sive morbus gallicus" ("Sífilis ou doença francesa") em 1530. O protagonista do poema é um pastor chamado Sífilo, o primeiro homem a contrair a doença, enviado pelo deus Apolo como punição pelo desafio que Sífilo e seus seguidores haviam demonstrado. Foi deste personagem que Girolano derivou um novo nome para a doença, que ele também usou em seu texto médico "De Contagione et Contagiosis Morbis" ("Sobre Contágio e Doenças Contagiosas"), de 1546.

Até então, a sífilis era chamada de "doença francesa" na Itália, Malta, Polônia e Alemanha, e "doença italiana" na França. Além disso, os holandeses a chamavam de "doença espanhola", os russos a chamavam de "doença polonesa", e os turcos a chamavam de "doença cristã".

Esses nomes com referências nacionais geralmente refletiam o despeito político contemporâneo entre as nações e frequentemente serviam como uma espécie de propaganda.

Os holandeses protestantes, por exemplo, lutaram e venceram uma guerra de independência contra os governantes espanhóis que eram católicos. Ao chamar a sífilis de "doença espanhola" reforçava-se uma percepção politicamente útil de que os espanhóis eram imorais ou indignos.

Durante o século 16, foi chamada de "grande varíola", a fim de distingui-la da varíola. Em seus estágios iniciais, a grande varíola produzia uma erupção semelhante à varíola. No entanto, o nome é enganoso, já que a varíola era uma doença muito mais letal.

Os termos "lues" ou "lues venerea" ("peste venérea") e "doença do Cupido" também foram usados para se referir à sífilis.