A ciência curiosa e criteriosa por trás dos medicamentos de liberação prolongada

Na década de 1970, pesquisadores médicos tiveram um problema. Eles estavam descobrindo a base molecular de várias doenças, o que lhes permitiu desenvolver medicamentos que pudessem atacar essas doenças na fonte. Algo super inovador. Ainda é legal, mas é menos inovador agora. Infelizmente, ter um medicamento que funciona no papel e um medicamento que funciona em humanos são duas coisas diferentes.

O corpo está sempre em alerta para coisas que não pertencem a ele, então um medicamento precisa chegar ao seu destino sem que o fígado, os rins ou o sistema imunológico mostrem a porta. Um pesquisador teve uma ideia ousada, uma ideia tão ousada que ninguém acreditava que pudesse funcionar. Veja como ele provou que todos estavam errados, e provavelmente ajudou você de uma forma ou de outra.

Na década de 1970, Judah Folkman, um pesquisador do câncer, tentava resolver dois pequenos problemas. Primeiro, ele estava tentando curar o câncer. Nada demais. E, segundo, desenvolver um sistema que permitisse que um medicamento fosse administrado lenta e uniformemente por um longo período dentro do corpo de um paciente.

Comparado à cura do câncer, esse segundo sistema pode parecer um pouco distante, mas na época havia um enorme interesse por esse tipo de sistema que pudesse oferecer tratamento duradouro para condições como doenças crônicas e alergias, coisas que afetam muitas pessoas.

E poderia tornar esses tratamentos mais fáceis de usar. Você poderia jogar fora seu organizador de comprimidos, porque um dispositivo de liberação lenta seria duradouro. Além disso, manteria níveis mais consistentes do medicamento no corpo do paciente, o que significa menos efeitos colaterais.

A forma como tomamos medicamentos hoje em dia é sempre com picos e quedas, picos e quedas, e isso é bom para alguns, mas não para outros. Tratamentos contra o câncer, como a quimioterapia, também poderiam se beneficiar, substituindo doses altas, intermitentes e tóxicas por uma opção mais consistente e direcionada. Judah tinha algumas ideias sobre como matar esses dois coelhos com uma cajadada só.

Para o câncer, ele sabia que os tumores estavam, de alguma forma, criando novos vasos sanguíneos, um processo chamado angiogênese. Então, ele imaginou que um medicamento que pudesse bloquear esse processo, um chamado inibidor da angiogênese, sufocaria os tumores e mataria as células cancerígenas. Mas esses inibidores da angiogênese precisavam entrar no corpo de alguma forma, e era aí que ele esperava que um novo sistema de administração de medicamentos pudesse entrar.

Seria necessário liberar o medicamento por um longo período, mas também seria necessário que ele não fosse tóxico e não alertasse o sistema imunológico. A ideia de Judah era usar um tipo de borracha de silicone que já era usada em válvulas cardíacas, encolhê-la até uma cápsula de um centímetro e meio de comprimento e enchê-la com inibidores de angiogênese que vazariam lentamente com o tempo.

Infelizmente, como muitas coisas que são tentadas, ela não funcionou como um dispositivo de longo prazo e não funcionou para moléculas de fármacos acima de um determinado tamanho. Além disso, ele ainda não havia encontrado um inibidor de angiogênese. E foi por volta dessa época que Judah recebeu um pesquisador um tanto quanto não tradicional em seu laboratório. Robert Samuel Langer era formado em engenharia química, mas estava ansioso para enfrentar esses problemas.

Robert propôs algumas melhorias à ideia de Judah. Tipo, ele achou que um centímetro e meio era grande demais. Ele queria usar uma nanopartícula. Um centímetro é um centésimo de um metro. Um nanômetro é um bilionésimo de um metro. Basicamente, estamos falando de algo muito, muito, muito minúsculo.

Robert queria criar uma nanopartícula com menos de 200 nanômetros de diâmetro, porque qualquer coisa maior que isso teria dificuldade para atravessar a membrana celular e provavelmente seria degradada mais rapidamente.

Então, ele colocaria um medicamento nessa nanopartícula, como um pequeno balão de água. Na época, a ideia de usar nanopartículas era um conceito bastante ousado. Elas eram conhecidas por serem destruídas quase imediatamente pelo sistema imunológico do corpo. Além disso, os cientistas não acreditavam que houvesse uma maneira de as substâncias saírem da nanopartícula.

Apesar disso, Robert estava pronto para descobrir. Quanto a encontrar inibidores da angiogênese, ele começou como todo cientista que se preze faz: uma visita ao matadouro. Ele coletou toneladas de ossos de vaca, carregou-os de volta para o laboratório e, em seguida, praticamente examinou as substâncias neles em busca de qualquer coisa que pudesse inibir a angiogênese.

Ele identificou cerca de cem compostos candidatos para testar. Então, o próximo passo foi desenvolver uma nanopartícula para liberá-los. Quando tudo foi um pouco mais detalhado, tornou-se uma nanopartícula de polímero, que era essencialmente uma tonelada de pequenas subunidades químicas chamadas monômeros, todas interligadas. E em 3D, essas ligações formavam camadas com uma variedade estonteante de cantos e fendas.

Robert pôde então colocar o fármaco dentro desse complexo labirinto de polímero. Os cientistas adoram seus labirintos, e não apenas para colocar ratos dentro deles. Com o tempo, O fármaco percorreria lentamente o labirinto e se difundiria, permitindo uma liberação lenta e de longo prazo. Usando esse método, Robert conseguiu liberar fármacos de forma constante por mais de 100 dias.

Outras melhorias também foram feitas ao longo do tempo, como alterar a carga da partícula para torná-la mais segura, adicionar um pedaço ao polímero para ajudá-lo a escapar da detecção imunológica e mexer com a partícula para mantê-la liberando o fármaco mesmo durante a erosão. A equipe acabou encontrando esses inibidores da angiogênese também.

Então, quando outro pesquisador abordou Robert na esperança de usar seu sistema de liberação para câncer no cérebro, Robert estava pronto. Se levar os fármacos para onde eles precisam ir em outras partes do corpo é difícil, levá-los ao cérebro é quase impossível. A barreira hematoencefálica é praticamente a melhor segurança de clube do mundo, mantendo muitas coisas, incluindo tratamentos contra o câncer, fora do cérebro.

Mas talvez as nanopartículas pudessem passar. Apesar da sua valente causa, Robert enfrentava uma batalha árdua para conseguir financiamento para a sua pesquisa. Por exemplo, o governo não financiou o seu trabalho porque não acreditava que os polímeros pudessem ser produzidos, então Robert e um aluno de pós-graduação o sintetizaram eles próprios. Surgiram então preocupações sobre como o polímero reagiria com o próprio fármaco.

Depois de resolverem esse problema, os financiadores preocuparam-se com a possibilidade de o polímero não resistir ao ambiente corporal. Depois, com a possibilidade de ser tóxico. Depois, com a possibilidade de não permitir que o fármaco se difundisse o suficiente. Eventualmente, no entanto, a equipe de Robert obteve a aprovação da FDA para o seu método. Robert obteve patentes para a sua tecnologia de liberação lenta, que ele de forma surpreendente não utilizou para criar um monopólio na indústria.

Em vez disso, ele sublicenciou várias empresas, garantindo que a tecnologia pudesse ajudar o maior número possível de pessoas. Ele também ajudou a fundar várias empresas, incluindo uma pequena startup de Boston da qual você já deve ter ouvido falar, conhecida como Moderna. Para a vacina contra a covid-19, eles usaram uma nanopartícula lipídica para conter o mRNA, algo que não teria sido possível sem a pesquisa anterior com nanopartículas poliméricas.

Então, se você já tomou a vacina contra a covid pode agradecer a Robert. Indiretamente, pelo menos. E sua pesquisa não termina aí. Robert e um colega criaram microchips que liberam tratamento para osteoporose e demonstraram funcionar tão bem quanto injeções diárias. Sua empresa usou esse tipo de tecnologia para tratar de tudo, desde diabetes tipo 2 e transtorno por uso de álcool até esquizofrenia e nanismo hipofisário.

Ele até esteve envolvido no desenvolvimento de tratamentos para a doença de Parkinson, criando uma alternativa inalatória às tradicionais cápsulas orais. Robert não só esteve envolvido no desenvolvimento de tratamentos eficazes e seguros para muitas doenças, como também revolucionou a forma como os medicamentos são administrados no corpo.

Ele pode ter trabalhado com partículas minúsculas, mas causou um impacto tão grande que recebeu o Prêmio Kavli de Nanociência de 2024.